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l’approche métabolomique pour l’étude de la métabolisation et des effets du diclofénac chez la moule méditerranéenne

par cmarchand - publié le

AVIS DE SOUTENANCE DE THESE – Mme BENILDE BONNEFILLE

La soutenance aura lieu le lundi 25 septembre 2017 à 9h30 dans la salle de conférence de la Maison des Sciences de l’Eau de Montpellier, 300 Avenue du Professeur Emile Jeanbrau.

Le jury :

  • Frédérique COURANT, Maître de conférences, l’Université de Montpellier (Directrice)
  • Elena GOMEZ, Professeur, Université de Montpellier (Co-Directrice)
  • Alain GEFFARD, Professeur, Université de Reims Champagne-Ardenne (Rapporteur)
  • Christophe JUNOT, Directeur de Recherche, CEA (Rapporteur)
  • Joëlle FORGET-LERAY, Professeur, Université du Havre (Examinateur)
  • Benjamin MARIE, Chargé de Recherche, CNRS (Examinateur)
  • Charlotte BODINIER, Ecotoxicologue, Sanofi (Membre invité)

Résumé :

Le travail de thèse effectué porte sur la caractérisation de l’exposition des organismes aquatiques à un produit pharmaceutique (PP) et sur l’étude des perturbations métaboliques associées. Un PP récemment inclus dans la liste de vigilance de la directive cadre sur l’eau européenne (2015/495/EC), le diclofénac (DCF), et un organisme du milieu marin, Mytilus galloprovincialis, ont été choisis comme modèles de travail. L’approche méthodologique développée est une combinaison de l’analyse ciblée et non-ciblée des métabolites endogènes et exogènes (l’endo- et le xéno-métabolome) présents chez l’organisme d’étude suite à une exposition au DCF. L’évaluation des effets du DCF chez la moule par approche ciblée a été conduite sur la base de son mode d’action connu chez l’Homme : la modulation de la synthèse des prostaglandines (PG). Les PGs sont impliquées dans diverses fonctions, telles que la reproduction et l’osmorégulation chez les organismes aquatiques, et d’autres voies métaboliques sont susceptibles d’être impactées. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence une sous-modulation de la synthèse de la PGE2 chez les moules exposées au DCF. Par ailleurs, peu d’informations sont disponibles concernant la métabolisation du DCF chez les invertébrés. Pour étudier la biotransformation et les effets du DCF chez la moule, l’application d’une approche non-ciblée nous semblait prometteuse. L’étude du xéno-métabolome m’a permis de mettre en évidence la formation de 13 métabolites, dont 3 de phase I et 10 de phase II. Parmi ces métabolites, 5 sont référencés pour la première fois dans la littérature. Par la suite, l’étude de l’endo-métabolome a permis de révéler la modulation de deux voies métaboliques : le métabolisme de la tyrosine et le métabolisme du tryptophane. Les catécholamines et la sérotonine ressortent comme particulièrement impactées dans ces deux voies métaboliques. Chez la moule, ces métabolites sont impliqués dans des fonctions biologiques importantes : l’osmorégulation et la reproduction et sont en accord avec les études menées chez d’autres organismes aquatiques. Le travail effectué a permis de mettre en évidence que l’application de l’approche métabolomique à des questions environnementales est pertinente et performante pour étudier la biotransformation et les effets non-documentés (différent du mécanisme d’action connu) d’un produit pharmaceutique chez des organismes non-cibles, sans hypothèse a priori.